De dystrofine is een staaf- of staafvormig eiwit dat is geassocieerd met het membraan van skelet-, gladde en hartspiercellen, ook aanwezig in zenuwcellen en in andere organen van het menselijk lichaam.
Het heeft functies die vergelijkbaar zijn met die van andere cytoskeletproteïnen en er wordt aangenomen dat het voornamelijk werkt op de stabiliteit van spiervezelmembraan en binding van het extracellulaire basaalmembraan met het intracellulaire cytoskelet..
Het is gecodeerd op het X-chromosoom, in een van de grootste genen beschreven voor mensen, waarvan sommige mutaties betrokken zijn bij pathologieën die verband houden met de geslachtschromosomen, zoals Duchenne spierdystrofie (DMD).
Deze pathologie is de op een na meest voorkomende erfelijke aandoening ter wereld. Het treft één op de 3.500 mannen en het wordt duidelijk tussen de leeftijd van 3 en 5 jaar als versneld spierverlies dat de levensduur kan verkorten tot niet meer dan 20 jaar..
Het dystrofine-gen werd voor het eerst geïsoleerd in 1986 en werd gekarakteriseerd door middel van positioneel klonen, wat een grote vooruitgang betekende voor de moleculaire genetica van die tijd..
Artikel index
Dystrofine is een zeer divers eiwit dat wordt geassocieerd met het plasmamembraan van spiercellen (sarcolemma) en met dat van andere cellen in verschillende lichaamssystemen.
De diversiteit is te danken aan de processen die verband houden met de regulering van de expressie van het gen dat ervoor codeert, wat een van de grootste genen is die voor mensen zijn beschreven. Dit komt omdat het meer dan 2,5 miljoen basenparen heeft, die ongeveer 0,1% van het genoom vertegenwoordigen..
Dit gen komt voornamelijk tot expressie in skelet- en hartspiercellen en ook in de hersenen, zij het in veel mindere mate. Het is samengesteld uit ongeveer 99% introns, en het coderende gebied is vertegenwoordigd in slechts 86 exons.
Er worden drie verschillende isovormen van dit eiwit herkend die afkomstig zijn van de vertaling van boodschappers die worden getranscribeerd van drie verschillende promotors: een die alleen wordt aangetroffen in corticale en hippocampale neuronen, een andere in Purkinje-cellen (ook in de hersenen), en de laatste in spierweefsel. cellen (skelet en hart).
Omdat het dystrofine-gen kan worden "gelezen" door verschillende interne promotors, zijn er verschillende isovormen van dit eiwit die natuurlijk verschillende groottes hebben. Op basis hiervan wordt de structuur van de "complete" en "korte" isovormen hieronder beschreven..
De 'hele' isovormen van dystrofine zijn staafvormige eiwitten die vier essentiële domeinen (N-terminaal, centraal domein, cysteïnerijk domein en C-terminaal domein) bezitten die samen iets meer dan 420 kDa wegen en ongeveer 3.685 aminozuurresiduen bevatten..
Het N-terminale domein is vergelijkbaar met α-actinine (een actine-bindend eiwit) en kan tussen de 232 en 240 aminozuren zijn, afhankelijk van de isovorm. Het kern- of staafdomein is samengesteld uit 25 spectrine-achtige drievoudige helixherhalingen en heeft ongeveer 3.000 aminozuurresiduen.
Het C-terminale gebied van het centrale domein, dat bestaat uit een domein dat rijk is aan cysteïne-herhalingen, heeft ongeveer 280 residuen en lijkt sterk op het calciumbindende motief dat aanwezig is in eiwitten zoals calmoduline, α-actinine en β. -spectrine. Het C-terminale domein van het eiwit bestaat uit 420 aminozuren.
Omdat het dystrofine-gen ten minste vier interne promoters heeft, kunnen er eiwitten zijn met verschillende lengtes, die van elkaar verschillen vanwege de afwezigheid van een van hun domeinen..
Elk van de interne promotors heeft een uniek eerste exon dat is gescheiden in exons 30, 45, 56 en 63, en genereert producten van 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) en 71 kDa (Dp71), die worden uitgedrukt in verschillende delen van het lichaam.
Dp260 komt tot uiting in het netvlies en bestaat naast "volle" hersen- en spiervormen. Dp140 wordt aangetroffen in de hersenen, het netvlies en de nieren, terwijl Dp116 alleen wordt aangetroffen in volwassen perifere zenuwen en Dp71 wordt aangetroffen in de meeste niet-spierweefsels.
Volgens verschillende auteurs heeft dystrofine verschillende functies die niet alleen zijn deelname als cytoskelet-eiwit impliceren.
De belangrijkste functie van dystrofine, als een molecuul dat is geassocieerd met het membraan van zenuw- en spiercellen, is om te interageren met ten minste zes verschillende integrale membraaneiwitten, waarmee het zich bindt om dystrofine-glycoproteïne-complexen te vormen..
De vorming van dit complex genereert een "brug" door het membraan van de spiercellen of sarcolemma en verbindt "flexibel" de basale lamina van de extracellulaire matrix met het interne cytoskelet..
Het dystrofine-glycoproteïne-complex functioneert bij de stabilisatie van het membraan en bij de bescherming van de spiervezels tegen necrose of schade veroorzaakt door contractie die gedurende lange tijd wordt geïnduceerd, wat is aangetoond door middel van omgekeerde genetica..
Deze "stabilisatie" wordt vaak gezien als analoog aan wat een soortgelijk eiwit dat bekend staat als spectrine, voorziet in cellen zoals erytrocyten die in het bloed circuleren wanneer ze door nauwe haarvaten gaan..
Dystrofine, of beter gezegd, het eiwitcomplex dat het vormt met de glycoproteïnen in het membraan, heeft niet alleen structurele functies, maar er is ook op gewezen dat het enkele functies kan hebben bij celsignalering en communicatie..
De locatie suggereert dat het kan deelnemen aan de overdracht van spanning van actinefilamenten in de sarcomeren van spiervezels door het plasmamembraan naar de extracellulaire matrix, aangezien dit fysiek geassocieerd is met deze filamenten en met de extracellulaire ruimte..
Bewijs voor andere functies bij signaaltransductie is naar voren gekomen uit enkele onderzoeken die zijn uitgevoerd met mutanten voor het dystrofine-gen, waarbij defecten in de signaalcascades die te maken hebben met geprogrammeerde celdood of celverdediging worden waargenomen..
Niemand heeft nog op dit artikel gereageerd.