De heparaansulfaat het is een proteoglycaan van de extracellulaire matrix. Bovendien komt het voor op het celoppervlak van verschillende cellen, waaronder huidfibroblasten en de wand van de aorta. Heparaansulfaat kan in vrije vorm worden gevonden of door een verscheidenheid aan heparaansulfaatproteoglycanen (HSPG) te maken.
Tot de bekende HSPG's behoren die welke deel uitmaken van celmembranen (syndecanen), die welke zijn verankerd aan het celmembraan (glypicanen) en die welke de extracellulaire matrix vormen (perlecan, agrine en collageen XVIII).
Heparaansulfaat maakt, net als heparine, deel uit van de glycosaminoglycaanfamilie. In feite lijken ze qua structuur erg op elkaar, maar door de kleine verschillen hebben ze verschillende functies.
Het is samengesteld uit overvloedige D-glucuronzuureenheden met subeenheden van N-acetylglucosamine herhaaldelijk en afwisselend. Het bevat ook residuen van D-glucosamine die kunnen worden gesulfateerd of geacetyleerd..
Heparaansulfaat is in staat om zeer specifiek te binden aan bepaalde eiwitten, deze worden HSBP genoemd naar het acroniem in het Engels (Heparan Sulfate-Binding Proteins).
HSBP's zijn een heterogene reeks eiwitten, elk gerelateerd aan verschillende fysiologische processen zoals: het immuunsysteem, de structurele eiwitten van de extracellulaire matrix, celkoppeling, morfogenese, lipidenmetabolisme of celherstel, onder anderen..
In die zin kunnen enkele van de structuren worden genoemd die aan heparaansulfaat binden: cytokinen, chemokinen, stollingsfactoren, groeifactoren, complementeiwitten, collageenvezels, vitronectine, fibronectine, transmembraanreceptoren (TLR4) of proteïnen. Celadhesie, onder anderen.
Artikel index
Heparaansulfaat in de extracellulaire matrix kan een interactie aangaan met verschillende moleculen, zoals eiwitten van de matrix zelf en groeifactoren.
Er wordt gezegd dat heparaansulfaat kan werken als 1) vrije vorm 2) of gehecht kan zijn aan HSBP's in de extracellulaire matrix of op het oppervlak van celmembranen, afhankelijk van de omstandigheden en behoeften.
Als het vrij werkt, fragmenteert het en neemt het een oplosbare vorm aan. Heparaansulfaat is nuttig bij ontstekingen of bij weefselschadeprocessen, zodanig dat het bijdraagt aan weefselherstel onder fysiologische omstandigheden.
Op het dendritische celniveau is het in staat TLR4-receptoren te binden en te activeren. Dit triggert de dendritische cel om te rijpen en zijn functies uit te voeren als een antigeen-presenterende cel..
Hartfibroblasten bezitten daarentegen ook deze receptoren en op dit niveau bevordert hun activering de toename van interleukine -1ß (IL1- ß) en de expressie van ICAM-1- en VCAM-1-receptoren. Dit toont aan dat het actief deelneemt aan het herstel van hartweefsel..
Aan de andere kant beschermt heparaansulfaat de integriteit van het vasculaire endotheel. Een van de meest prominente acties op dit niveau zijn: reguleert de hoeveelheid lipiden in het endotheel, slaat groeifactoren op en neemt deel aan de binding van het enzym superoxide-dismutase aan het endotheel (antioxiderende werking).
Al deze functies voorkomen eiwitextravasatie in de extravasculaire ruimte..
Heparaansulfaat wordt door de meeste cellen gesynthetiseerd, vooral door fibroblasten.
Aangenomen wordt echter dat de endotheelcellen van de vaatwand een fundamentele rol spelen bij de regulatie van coagulatie- en trombotische processen..
Men heeft gezien dat veel van zijn acties te maken hebben met de remming van bloedplaatjesaggregatie en activering en oplossing van het stolsel door de activering van plasminogeen..
Daarom wordt aangenomen dat deze cellen ten minste 5 soorten heparaansulfaat synthetiseren en sommige binden aan bepaalde stollingsfactoren. Onder de enzymen die betrokken zijn bij de synthese van heparansulfaat zijn glycosyltransferasen, sulfotransferasen en epimerase..
Zowel heparaansulfaat als heparaansulfaatproteoglycanen (HSPG) zijn betrokken bij verschillende mechanismen die bepaalde oncogene pathologieën bevorderen.
Bovendien is gezien dat er een overexpressie is van HSPG in onder meer borst-, pancreas- of karteldarmkankercellen..
Onder de betrokken factoren zijn stoornissen in de biosynthese van heparansulfaat en HSGP, structurele veranderingen van beide moleculen, interventie bij de regulatie van apoptose, stimulatie van het ontwijken van het immuunsysteem, verhoogde synthese van heparanasen.
Aangenomen wordt dat een stoornis in de biosynthese van heparaansulfaat of structurele veranderingen in HSPG's het uiterlijk en de progressie van bepaalde typen neoplasmata en solide tumoren kunnen beïnvloeden..
Een van de mechanismen van oncogene inductie is de overstimulatie van fibroblastgroeifactorreceptoren door gemodificeerde HSPG; waardoor de mitotische capaciteit en de DNA-synthese van kankercellen toenemen (tumorangiogenese).
Evenzo werkt het op de stimulatie van van bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptoren, met vergelijkbare gevolgen.
Heparaansulfaat en HSPG blijken ook een cruciale rol te spelen bij de regulatie van celapoptose, evenals celveroudering (veroudering)..
Een ander betrokken mechanisme is het vermogen om de cellulaire respons te onderdrukken, waardoor tumorprogressie wordt bevorderd door ontwijking van het immuunsysteem..
Bovendien kunnen heparaansulfaatproteoglycanen dienen als biomarkers voor de aanwezigheid van kanker en kunnen ze op hun beurt worden gebruikt als een doelwit voor immunotherapie met specifieke antilichamen of andere geneesmiddelen..
Ze beïnvloeden ook de aangeboren immuniteit, aangezien bekend is dat NK-cellen worden geactiveerd tegen kankercellen wanneer ze binden aan HSGP, door de herkenning van ligand door de natuurlijke cytotoxische receptor (NCR)..
Kankercellen bevorderen echter een toename van heparanase-enzymen, wat resulteert in een verminderde interactie van NK-killercelreceptoren met HSGP (NCR-HSPG).
Ten slotte zijn de structuren van heparaansulfaat en gemodificeerd HSPG gerelateerd aan de toestand van celdifferentiatie. Van cellen die gemodificeerde heparaansulfaatmoleculen tot overexpressie brengen, is bekend dat ze het vermogen tot differentiatie verminderen en het vermogen tot proliferatie vergroten..
Verhoogde synthese van bepaalde enzymen, zoals heparanasen, metalloproteïnasen, evenals de werking van reactieve zuurstofsoorten en leukocyten, werken door zowel heparaansulfaat als HSPG af te breken.
Verhoogde heparanase vernietigt de integriteit van het endotheel en verhoogt de kans op het optreden van kankermetastasen.
Aangenomen wordt dat heparansulfaat-peptidoglycaan betrokken is bij de binding van HPV-virus aan het celoppervlak. Er zijn echter nog veel controverses over..
In het geval van herpesvirus is het beeld veel duidelijker. Herpesvirus heeft oppervlakte-eiwitten genaamd VP7 en VP8 die zich binden aan heparaansulfaatresiduen op het celoppervlak. Vervolgens vindt de fusie plaats.
Aan de andere kant wordt bij dengue-infectie de binding van het virus aan de cel bevorderd door de negatieve ladingen die heparaansulfaat bezit, dat het virus aantrekt.
Dit wordt gebruikt als een coreceptor, die de nadering van het virus naar het celoppervlak vergemakkelijkt, om later te binden aan een receptor waardoor het virus de cel kan binnendringen (endocytose).
Een soortgelijk mechanisme treedt op in het geval van respiratoir syncytieel virus, aangezien het oppervlakte-G-eiwit van het virus zich bindt aan heparaansulfaat en vervolgens aan de chemokinereceptor (CX3CR1). Dit is hoe het virus erin slaagt de gastcel binnen te dringen.
Bij de studie van deze ziekten hebben onderzoekers ontdekt dat er een intracellulaire afbraak of wijziging is van de fibrillen van het Tau-eiwit, wanneer ze binden aan heparaansulfaatpeptidoglycanen..
Het mechanisme lijkt vergelijkbaar te zijn met de afbraak die wordt geproduceerd door prionen. Dit veroorzaakt neurodegeneratieve aandoeningen die tauopathieën en synucleopathieën worden genoemd, zoals onder andere de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Pick, de ziekte van Parkinson of Huntington..
Niemand heeft nog op dit artikel gereageerd.