De incretin zijn gastro-intestinale hormonen die de afscheiding van fysiologische concentraties insuline stimuleren. De term wordt momenteel gebruikt om te verwijzen naar twee verschillende darmhormonen, die verschillende technische namen hebben: GIP of "glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide" en GLP-1 of "glucagon-achtig peptide 1".
"Incretin" is een woord en een concept bedacht in 1932 door de Belgische fysioloog Jean La Barre, die het introduceerde om de intestinale hormonale factoren te definiëren die de effecten van secretine op de endocriene pancreassecretie aanvullen..
Met andere woorden, La Barre gebruikte de term incretine om elk darmhormoon aan te duiden dat, onder fysiologische omstandigheden, in staat was om de secretie van pancreashormonen zoals insuline, glucagon, pancreaspolypeptide (PP) en somatostatine te stimuleren of bij te dragen..
Momenteel wordt de term "incretine" echter alleen gebruikt om die hormonen aan te duiden die in staat zijn glucose-afhankelijke insulinesynthese van de alvleesklier te stimuleren, in het bijzonder twee peptiden die bekend staan als GIP en GLP-1. De komst van nieuwe technologie en diepere endocrinologische studies kunnen echter veel andere peptiden met vergelijkbare activiteiten aan het licht brengen..
Artikel index
Traditioneel zijn bij mensen slechts twee incretines gedefinieerd: glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP) en glucagonachtig peptide 1 (GLP-1); de twee hormonen werken additief bij het stimuleren van insulinesecretie.
De eerste hiervan die werd geïsoleerd, was glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptide (GIP). Glucose-afhankelijk insulinotroop polypeptideHet is een peptidehormoon van ongeveer 42 aminozuren en behoort tot de glucagon-secretine-familie van peptiden.
De tweede ontdekte incretine was glucagon-achtig peptide 1 (GLP-1). Glucagon-achtige peptide-1), wat een bijproduct is van het gen dat codeert voor het hormoon "proglucagon"; een deel van het C-terminale uiteinde van het eiwit, om precies te zijn.
Aanvankelijk werden incretines gedefinieerd als factoren afgeleid van het darmkanaal die het vermogen hebben om de plasmaglucosespiegels te verlagen door stimulatie van de secretie van pancreashormonen zoals insuline en glucagon..
Dit concept werd gehandhaafd met de komst van radioimmunoassays, waarbij permanente communicatie tussen de darm en de endocriene pancreas werd bevestigd..
Orale glucosetoediening bleek geassocieerd te zijn met significante verhogingen van plasma-insulinespiegels, vooral in vergelijking met resultaten verkregen met intraveneuze glucose..
Incretines worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor de afscheiding van bijna 70% van plasma-insuline na orale toediening van glucose, aangezien het hormonen zijn die worden uitgescheiden als reactie op de opname van voedingsstoffen, die de afscheiding van glucose-insuline versterken..
Er worden momenteel veel inspanningen geleverd met betrekking tot de orale of intraveneuze toediening van incretines aan patiënten met ziekten zoals diabetes mellitus type 2 of orale glucose-intolerantie. Dit komt omdat studies hebben aangetoond, zij het voorlopig, dat deze stoffen de snelle afname van glycemische niveaus na voedselinname vergemakkelijken..
Deze incretine wordt geproduceerd door de K-cellen van de dunne darm (in het bijzonder in de twaalfvingerige darm en het jejunum) als reactie op de opname van vet of glucose, en is verantwoordelijk voor het verhogen van de door glucose gestimuleerde insulinesecretie..
De expressie van het gen dat codeert voor deze hormonale factor is aangetoond bij mensen en knaagdieren, zowel in de maag als in de darm. Studies die met dit hormoon zijn uitgevoerd, geven aan dat het is afgeleid van een "proGIP" -precursor van 153 aminozuren, die twee signaalpeptiden heeft aan de N- en C-terminale uiteinden, die worden gesplitst om een actief peptide van 42 residuen op te leveren..
De halfwaardetijd van GIP is minder dan 7 minuten als het eenmaal is gesynthetiseerd en enzymatisch is verwerkt. Dit peptide wordt herkend door een specifieke receptor, de GIPR, die zich bevindt in het plasmamembraan van de cellen van de alvleesklier, in de maag, in de dunne darm, in vetweefsel, in de bijnierschors, in de hypofyse, in het hart, de longen en andere belangrijke organen.
Wanneer GIP zich bindt aan zijn receptoren op de bètacellen van de pancreas, veroorzaakt het een toename van de productie van cAMP, ook de remming van ATP-afhankelijke kaliumkanalen, de toename van intracellulair calcium en, ten slotte, de exocytose van de insuline-opslagkorrels..
Bovendien kan dit peptide gentranscriptie en insulinebiosynthese stimuleren, evenals de andere componenten van bètacellen van de pancreas om glucose te "tellen". Hoewel GIP voornamelijk werkt als een incretinehormoon, oefent het ook andere functies uit in andere weefsels, zoals het centrale zenuwstelsel en botten..
Dit peptide wordt geproduceerd uit het gen dat codeert voor "proglucagon", dus het is een peptide dat bijna 50% identiteit deelt met de glucagonsequentie en wordt daarom "glucagon-achtig" peptide genoemd..
GLP-1, een posttranslationeel proteolytisch product, is weefselspecifiek en wordt geproduceerd door de L-cellen van de darm als reactie op voedselinname. Net als GIP heeft deze incretine het vermogen om de door glucose gestimuleerde insulinesecretie te verhogen.
Dit peptide wordt gecodeerd in een van de exonen van het proglucagon-gen, dat tot expressie wordt gebracht in de alfa-cellen van de pancreas, in de L-cellen van de darm (in het distale ileum) en in neuronen van de hersenstam en hypothalamus.
In de alvleesklier wordt de expressie van dit gen gestimuleerd door vasten en hypoglykemie (lage glucoseconcentraties in het bloed), en geremd door insuline. In darmcellen wordt de expressie van het gen voor proglucagon geactiveerd door verhoogde niveaus van cAMP en voedselinname.
Het product dat het resultaat is van de expressie van dit gen wordt posttranslationeel verwerkt in de entero-endocriene L-cellen (in de dunne darm), wat niet alleen resulteert in de afgifte van glucagon-achtig peptide 1, maar ook in andere enigszins onbekende factoren zoals glicentine, oxyintomoduline, glucagon-achtige peptide 2, enz..
De inname van voedingsmiddelen, vooral voedingsmiddelen die rijk zijn aan vetten en koolhydraten, stimuleert de afscheiding van het GLP-1-peptide uit intestinale entero-endocriene L-cellen (zenuwstimulatie of stimulatie gemedieerd door vele andere factoren kan ook optreden).
Bij mensen en knaagdieren wordt dit peptide in twee fasen in de bloedbaan afgegeven: 10-15 minuten na inname en 30-60 minuten later. De actieve levensduur van dit hormoon in het bloed is minder dan 2 minuten, aangezien het snel proteolytisch wordt geïnactiveerd door het enzym dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4).
GLP-1 bindt zich aan een specifieke membraanreceptor (GLP-1R) op verschillende cellen in het lichaam, waaronder enkele van de endocriene cellen van de alvleesklier, waar het de glucoseafhankelijke insulinesecretie stimuleert.
Binding van GLP-1 aan zijn receptor op bètacellen van de pancreas activeert de productie van cAMP gemedieerd door adenylaatcyclase in deze cellen. Er is een directe remming van ATP-afhankelijke kaliumkanalen, waardoor het celmembraan depolariseert.
Vervolgens nemen de intracellulaire calciumspiegels toe, wat het resultaat is van de GLP-1-afhankelijke instroom van extracellulair calcium via spanningsafhankelijke calciumkanalen, de activering van niet-selectieve kationkanalen en de mobilisatie van calciumreserves..
Het verhoogt ook de mitochondriale ATP-synthese, wat depolarisatie bevordert. Later worden de spanningsafhankelijke kaliumkanalen gesloten, waardoor herpolarisatie van de bètacellen wordt voorkomen en ten slotte exocytose van de insuline-opslagkorrels optreedt..
In het gastro-intestinale systeem heeft de binding van GLP-1 aan zijn receptoren een remmend effect op de maagzuursecretie en de maaglediging, waardoor de stijging van de bloedglucosespiegels die gepaard gaat met voedselinname, wordt afgezwakt..
Niemand heeft nog op dit artikel gereageerd.